Или трансмембранных ионных токов.

Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Внутри организма это обычно гормон или нейромедиатор либо их искусственные заменители, применяемые в качестве лекарственных средств и ядов (агонисты). Некоторые лиганды, напротив, блокируют рецепторы (антагонисты). Когда речь идет об органах чувств, лигандами являются вещества, воздействующие на рецепторы обоняния или вкуса . Кроме того, молекулы зрительных рецепторов реагируют на свет, а в органах слуха и осязания рецепторы чувствительны к механическим воздействиям (давлению или растяжению), вызываемым колебаниями воздуха и иными раздражителями. Существуют также термочувствительные белки-рецепторы и белки-рецепторы, реагирующие на изменение мембранного потенциала.

Классы рецепторов

Клеточные рецепторы можно разделить на два основных класса - мембранные рецепторы и внутриклеточные рецепторы.

Мембранные рецепторы

Функция «антенн» - это распознавание внешних сигналов. Распознающие участки двух соседних клеток могут обеспечивать сцепление клеток, связываясь друг с другом. Благодаря этому клетки ориентируются и создают ткани в процессе дифференцировки. Распознающие участки присутствуют и в некоторых молекулах, которые находятся в растворе, благодаря чему они избирательно поглощаются клетками, имеющими комплементарные распознающие участки (так, например, поглощаются ЛПНП с помощью рецепторов ЛПНП).

Два основных класса мембранных рецепторов - это метаботропные рецепторы и ионотропные рецепторы.

Ионотропные рецепторы представляют собой мембранные каналы , открываемые или закрываемые при связывании с лигандом. Возникающие при этом ионные токи вызывают изменения трансмембранной разности потенциалов и, вследствие этого, возбудимости клетки, а также меняют внутриклеточные концентрации ионов, что может вторично приводить к активации систем внутриклеточных посредников. Одним из наиболее полно изученных ионотропных рецепторов является н-холинорецептор .

Метаботропные рецепторы связаны с системами внутриклеточных посредников. Изменения их конформации при связывании с лигандом приводит к запуску каскада биохимических реакций, и, в конечном счете, изменению функционального состояния клетки. Основные типы мембранных рецепторов:

1. Рецепторы, связанные с гетеротримерными G-белками (например, рецептор вазопрессина).
2. Рецепторы, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью (например, рецептор инсулина или рецептор эпидермального фактора роста).

Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец. Сайт связывания с лигандом находится на внеклеточных петлях, домен связывания с G-белком - вблизи C-конца в цитоплазме.

Активация рецептора приводит к тому, что его α-субъединица диссоциирует от βγ-субъединичного комплекса и таким образом активируется. После этого она либо активирует, либо наоборот инактивирует фермент , продуцирующий вторичные посредники.

Рецепторы с тирозинкиназной активностью фосфорилируют последующие внутриклеточные белки, часто тоже являющиеся протеинкиназами, и таким образом передают сигнал внутрь клетки. По структуре это - трансмембранные белки с одним мембранным доменом. Как правило, гомодимеры, субъединицы которых связаны дисульфидными мостиками .

Внутриклеточные рецепторы

Внутриклеточные рецепторы - как правило, факторы транскрипции (например, рецепторы глюкокортикоидов) или белки, взаимодействующие с факторами транскрипции. Большинство внутриклеточных рецепторов связываются с лигандами в цитоплазме, переходят в активное состояние, транспортируются вместе с лигандом в ядро клетки, там связываются с ДНК и либо индуцируют, либо подавляют экспрессию некоторого гена или группы генов.
Особым механизмом действия обладает оксид азота (NO). Проникая через мембрану, этот гормон связывается с растворимой (цитозольной) гуанилатциклазой, которая одновременно является и рецептором оксида азота, и ферментом, который синтезирует вторичный посредник - цГМФ.

Основные системы внутриклеточной передачи гормонального сигнала

Аденилатциклазная система

Центральной частью аденилатциклазной системы является фермент аденилатциклаза , который катализирует превращение АТФ в цАМФ . Этот фермент может либо стимулироваться G s -белком (от английского stimulating), либо подавляться G i -белком (от английского inhibiting). цАМФ после этого связывается с цАМФ-зависимой протеинкиназой, называемой так же протеинкиназа А , PKA. Это приводит к её активации и последующему фосфорилированию белков-эффекторов, выполняющих какую-то физиологическую роль в клетке.

Фосфолипазно-кальциевая система

G q -белки активируют фермент фосфолипазу С, которая расщепляет PIP2 (мембранный фосфоинозитол) на две молекулы: инозитол-3-фосфат (IP3) и диацилглицерид. Каждая из этих молекул является вторичным посредником. IP3 далее связывается со своими рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума , что приводит к освобождению кальция в цитоплазму и запуску многих клеточных реакций.

Гуанилатциклазная система

Центральной молекулой данной системы является гуанилатциклаза, которая катализирует превращение ГТФ в цГМФ . цГМФ модулирует активность ряда ферментов и ионных каналов. Существует несколько изоформ гуанилатциклазы. Одна из них активируется оксидом азота NO, другая непосредственно связана с рецептором предсердного натриуретического фактора.

цГМФ контролирует обмен воды и ионный транспорт в почках и кишечнике, а в сердечной мышце служит сигналом релаксации.

Фармакология рецепторов

Как правило, рецепторы способны связываться не только с основными эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Этот факт позволяет использовать экзогенные вещества, связывающиеся с рецепторами и меняющие их состояние, в качестве лекарств или ядов.

Так, например, рецепторы к эндорфинам - нейропептидам, играющим важную роль в модуляции боли и эмоционального состояния, связываются так же с наркотиками группы морфина . Рецептор может иметь, кроме основного участка, или «сайта» связывания со специфичным для этого рецептора гормоном или медиатором, также дополнительные аллостерические регуляторные участки, с которыми связываются другие химические вещества, модулирующие (изменяющие) реакцию рецептора на основной гормональный сигнал - усиливающие или ослабляющие её, или заменяющие собой основной сигнал. Классическим примером такого рецептора с несколькими участками связывания для разных веществ является рецептор гамма-аминомасляной кислоты подтипа А (ГАМК). Он имеет кроме сайта связывания для самой ГАМК, также сайт связывания с бензодиазепинами («бензодиазепиновый сайт»), сайт связывания с барбитуратами («барбитуратный сайт»), сайт связывания с нейростероидами типа аллопрегненолона («стероидный сайт»).

Многие типы рецепторов могут распознавать одним и тем же участком связывания несколько разных химических веществ, и в зависимости от конкретного присоединившегося вещества находиться более чем в двух пространственных конфигурациях - не только «включено» (гормон на рецепторе) или «выключено» (на рецепторе нет гормона), а еще и в нескольких промежуточных.

Вещество, со 100 % вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход рецептора в конфигурацию «100 % включено», называется полным агонистом рецептора. Вещество, со 100 % вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход его в конфигурацию «100 % выключено», называется обратным агонистом рецептора. Вещество, вызывающее переход рецептора в одну из промежуточных конфигураций либо вызывающее изменение состояния рецептора не со 100 % вероятностью (то есть часть рецепторов при связывании с этим веществом включится или выключится, а часть - нет), называется частичным агонистом рецептора. По отношению к таким веществам используется также термин агонист-антагонист. Вещество, не меняющее состояния рецептора при связывании и лишь пассивно препятствующее связыванию с рецептором гормона или медиатора, называется конкурентным антагонистом, или блокатором рецептора (антагонизм основан не на выключении рецептора, а на блокаде связывания с рецептором его естественного лиганда).

Как правило, если какое-то экзогенное вещество имеет рецепторы внутри организма, то в организме есть и эндогенные лиганды для данного рецептора. Так, например, эндогенными лигандами бензодиазепинового сайта ГАМК-рецептора , с которым связывается синтетический транквилизатор диазепам , также являются особые белки - эндозепины. Эндогенным лигандом каннабиноидных рецепторов , с которыми связываются алкалоиды конопли, является вещество анандамид , производимое организмом из арахидоновой жирной кислоты.

Некоторые гормоны , в том числе стероиды коры надпочечников и гонад, гормоны щитовидной железы, ретиноидные гормоны и витамин D, связываются с белковыми рецепторами в основном внутри клетки, а не на ее поверхности. Эти гормоны жирорастворимы, поэтому легко проникают через мембрану и взаимодействуют с рецепторами в цитоплазме или ядре. Активированный гормон-рецепторный комплекс взаимодействует со специфическим регулятором (промоутером) последовательности в ДНК, называемым элементом гормонального ответа.

Таким образом, он активирует или репрессирует транскрипцию конкретных генов и образование матричной РНК, поэтому через несколько минут, часов и даже дней после поступления гормона в клетку в ней появляются вновь сформированные белки и становятся регуляторами новых или измененных функций клетки.

Многие ткани имеют идентичные внутриклеточные гормональные рецепторы , однако гены, регулируемые этими рецепторами, различны. Внутриклеточные рецепторы могут активировать генный ответ только в случае наличия в клетке соответствующих комбинаций ген-регуляторных белков. Многие из этих протеин-регуляторных комплексов имеют в разных тканях свои особенности, поэтому ответ различных тканей предопределяется не только специфичностью рецепторов, но также генами, которые регулируются через эти рецепторы.

Механизмы вторичных посредников

Ранее мы отметили один из способов , с помощью которого гормоны вызывают ответы клеток и стимуляцию образования вторичного посредника цАМФ внутри клетки. Затем цАМФ становится причиной запуска последовательных внутриклеточных ответов на действие гормона. Итак, непосредственное действие гормона на клетку заключается в активации индуцирующего рецептора на мембране, а вторичные посредники обеспечивают остальные реакции.

цАМФ - не единственный вторичный посредник, используемый гормонами. Существуют два других, наиболее важных посредника: (1) ионы кальция, сопряженные с кальмодулином; (2) фосфолипидные фрагменты мембран.

Присоединение гормона к рецептору позволяет последнему взаимодействовать с G-белком. Если G-белок активирует систему аденилатциклаза-цАМФ, его называют Gs-белком, указывая на стимулирующую роль G-белка. Стимуляция аденилатциклазы, связанной с мембраной фермента посредствам Gs-белка, катализирует превращение небольшого количества присутствующего в цитоплазме аденозинтрифосфата в цАМФ внутри клетки.

Следующий этап опосредован активацией цАМФ-зависимой протеинкиназой, которая фосфорилирует специфические белки в клетке, запуская биохимические реакции, что гарантированно обеспечивает ответ клетки на действие гормона.

Как только цАМФ образуется в клетке, это обеспечивает последовательную активацию ряда ферментов, т.е. каскадную реакцию. Таким образом, первый активированный фермент активирует второй, который активирует третий. Задача такого механизма заключается в том, что небольшое количество молекул, активированных аденилатциклазой, может активировать значительно большее количество молекул на следующем этапе каскадной реакции, что является способом усиления ответа.

В итоге благодаря этому механизму ничтожно малое количество гормона, действующее на поверхность мембраны клетки, запускает мощный каскад активирующих реакций.

Если гормон взаимодействует с рецептором , сопряженным с тормозящим G-белком (Gi-белок), это снижает образование цАМФ и, как следствие, снижает активность клетки. Следовательно, в зависимости от взаимодействия гормона с рецептором, сопряженным с активирующим или тормозящим G-белком, гормон может как увеличивать, так и уменьшать концентрацию цАМФ и фосфорилирование ключевых белков клетки.

Специфичность эффекта , наблюдаемого в ответ на увеличение или уменьшение цАМФ в различных клетках, зависит от природы внутриклеточных механизмов: некоторые клетки имеют один набор ферментов, другие - иной. В связи с этим реакции, вызываемые в клетках-мишенях, разнообразны. Например, инициация синтеза специфических химических соединений вызывает сокращение или расслабление мышц либо процессы секреции в клетках или изменение проницаемости мембран.

Клетки щитовидной железы , активированные цАМФ, образуют метаболические гормоны - тироксин или трииодтиронин, в то время как тот же цАМФ в клетках надпочечников приводит к синтезу стероидных гормонов коры надпочечников. В клетках тубулярного аппарата почек цАМФ повышает проницаемость для воды.

Или трансмембранных ионных токов.

Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Внутри организма это обычно гормон или нейромедиатор либо их искусственные заменители, применяемые в качестве лекарственных средств и ядов (агонисты). Некоторые лиганды, напротив, блокируют рецепторы (антагонисты). Когда речь идет об органах чувств, лигандами являются вещества, воздействующие на рецепторы обоняния или вкуса . Кроме того, молекулы зрительных рецепторов реагируют на свет, а в органах слуха и осязания рецепторы чувствительны к механическим воздействиям (давлению или растяжению), вызываемым колебаниями воздуха и иными раздражителями. Существуют также термочувствительные белки-рецепторы и белки-рецепторы, реагирующие на изменение мембранного потенциала.

Энциклопедичный YouTube

• 1 / 5

  Клеточные рецепторы можно разделить на два основных класса - мембранные рецепторы и внутриклеточные рецепторы.

  Мембранные рецепторы

  Функция «антенн» - это распознавание внешних сигналов. Распознающие участки двух соседних клеток могут обеспечивать сцепление клеток, связываясь друг с другом. Благодаря этому клетки ориентируются и создают ткани в процессе дифференцировки. Распознающие участки присутствуют и в некоторых молекулах, которые находятся в растворе, благодаря чему они избирательно поглощаются клетками, имеющими комплементарные распознающие участки (так, например, поглощаются ЛПНП с помощью рецепторов ЛПНП).

  Два основных класса мембранных рецепторов - это метаботропные рецепторы и ионотропные рецепторы.

  Ионотропные рецепторы представляют собой мембранные каналы , открываемые или закрываемые при связывании с лигандом. Возникающие при этом ионные токи вызывают изменения трансмембранной разности потенциалов и, вследствие этого, возбудимости клетки, а также меняют внутриклеточные концентрации ионов, что может вторично приводить к активации систем внутриклеточных посредников. Одним из наиболее полно изученных ионотропных рецепторов является н-холинорецептор .

  Метаботропные рецепторы связаны с системами внутриклеточных посредников. Изменения их конформации при связывании с лигандом приводит к запуску каскада биохимических реакций, и, в конечном счете, изменению функционального состояния клетки. Основные типы мембранных рецепторов:

  1. Рецепторы, связанные с гетеротримерными G-белками (например, рецептор вазопрессина).
  2. Рецепторы, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью (например, рецептор инсулина или рецептор эпидермального фактора роста).

  Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец. Сайт связывания с лигандом находится на внеклеточных петлях, домен связывания с G-белком - вблизи C-конца в цитоплазме.

  Активация рецептора приводит к тому, что его α-субъединица диссоциирует от βγ-субъединичного комплекса и таким образом активируется. После этого она либо активирует, либо наоборот инактивирует фермент , продуцирующий вторичные посредники.

  Рецепторы с тирозинкиназной активностью фосфорилируют последующие внутриклеточные белки, часто тоже являющиеся протеинкиназами, и таким образом передают сигнал внутрь клетки. По структуре это - трансмембранные белки с одним мембранным доменом. Как правило, гомодимеры, субъединицы которых связаны дисульфидными мостиками .

  Внутриклеточные рецепторы

  Внутриклеточные рецепторы - как правило, факторы транскрипции (например, рецепторы глюкокортикоидов) или белки, взаимодействующие с факторами транскрипции. Большинство внутриклеточных рецепторов связываются с лигандами в цитоплазме, переходят в активное состояние, транспортируются вместе с лигандом в ядро клетки, там связываются с ДНК и либо индуцируют, либо подавляют экспрессию некоторого гена или группы генов.
  Особым механизмом действия обладает оксид азота (NO). Проникая через мембрану, этот гормон связывается с растворимой (цитозольной) гуанилатциклазой, которая одновременно является и рецептором оксида азота, и ферментом, который синтезирует вторичный посредник - цГМФ.

  Основные системы внутриклеточной передачи гормонального сигнала

  Аденилатциклазная система

  Центральной частью аденилатциклазной системы является фермент аденилатциклаза , который катализирует превращение АТФ в цАМФ . Этот фермент может либо стимулироваться G s -белком (от английского stimulating), либо подавляться G i -белком (от английского inhibiting). цАМФ после этого связывается с цАМФ-зависимой протеинкиназой, называемой так же протеинкиназа А , PKA. Это приводит к её активации и последующему фосфорилированию белков-эффекторов, выполняющих какую-то физиологическую роль в клетке.

  Фосфолипазно-кальциевая система

  G q -белки активируют фермент фосфолипазу С, которая расщепляет PIP2 (мембранный фосфоинозитол) на две молекулы: инозитол-3-фосфат (IP3) и диацилглицерид. Каждая из этих молекул является вторичным посредником. IP3 далее связывается со своими рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума , что приводит к освобождению кальция в цитоплазму и запуску многих клеточных реакций.

  Гуанилатциклазная система

  Центральной молекулой данной системы является гуанилатциклаза, которая катализирует превращение ГТФ в цГМФ . цГМФ модулирует активность ряда ферментов и ионных каналов. Существует несколько изоформ гуанилатциклазы. Одна из них активируется оксидом азота NO, другая непосредственно связана с рецептором предсердного натриуретического фактора.

  цГМФ контролирует обмен воды и ионный транспорт в почках и кишечнике, а в сердечной мышце служит сигналом релаксации.

  Фармакология рецепторов

  Как правило, рецепторы способны связываться не только с основными эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Этот факт позволяет использовать экзогенные вещества, связывающиеся с рецепторами и меняющие их состояние, в качестве лекарств или ядов.

  Так, например, рецепторы к эндорфинам - нейропептидам, играющим важную роль в модуляции боли и эмоционального состояния, связываются так же с наркотиками группы морфина . Рецептор может иметь, кроме основного участка, или «сайта» связывания со специфичным для этого рецептора гормоном или медиатором, также дополнительные аллостерические регуляторные участки, с которыми связываются другие химические вещества, модулирующие (изменяющие) реакцию рецептора на основной гормональный сигнал - усиливающие или ослабляющие её, или заменяющие собой основной сигнал. Классическим примером такого рецептора с несколькими участками связывания для разных веществ является рецептор гамма-аминомасляной кислоты подтипа А (ГАМК). Он имеет кроме сайта связывания для самой ГАМК, также сайт связывания с бензодиазепинами («бензодиазепиновый сайт»), сайт связывания с барбитуратами («барбитуратный сайт»), сайт связывания с нейростероидами типа аллопрегненолона («стероидный сайт»).

  Многие типы рецепторов могут распознавать одним и тем же участком связывания несколько разных химических веществ, и в зависимости от конкретного присоединившегося вещества находиться более чем в двух пространственных конфигурациях - не только «включено» (гормон на рецепторе) или «выключено» (на рецепторе нет гормона), а еще и в нескольких промежуточных.

  Вещество, со 100 % вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход рецептора в конфигурацию «100 % включено», называется полным агонистом рецептора. Вещество, со 100 % вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход его в конфигурацию «100 % выключено», называется обратным агонистом рецептора. Вещество, вызывающее переход рецептора в одну из промежуточных конфигураций либо вызывающее изменение состояния рецептора не со 100 % вероятностью (то есть часть рецепторов при связывании с этим веществом включится или выключится, а часть - нет), называется частичным агонистом рецептора. По отношению к таким веществам используется также термин агонист-антагонист. Вещество, не меняющее состояния рецептора при связывании и лишь пассивно препятствующее связыванию с рецептором гормона или медиатора, называется конкурентным антагонистом, или блокатором рецептора (антагонизм основан не на выключении рецептора, а на блокаде связывания с рецептором его естественного лиганда).

  Как правило, если какое-то экзогенное вещество имеет рецепторы внутри организма, то в организме есть и эндогенные лиганды для данного рецептора. Так, например, эндогенными лигандами бензодиазепинового

  Этого рецептора. Внутри организма это обычно гормон или нейромедиатор либо их искусственные заменители, применяемые в качестве лекарственных средств и ядов (агонисты). Некоторые лиганды, напротив, блокируют рецепторы (антагонисты). Когда речь идет об органах чувств, лигандами являются вещества, воздействующие на рецепторы обоняния или вкуса . Кроме того зрительные рецепторы реагируют на свет, а в органах слуха и осязания рецепторы чувствительны к механическому давлению, вызываемому колебаниями воздуха и иными воздействиями.

  Классы рецепторов

  Клеточные рецепторы можно разделить на два основных класса - мембранные рецепторы и внутриклеточные рецепторы.

  Мембранные рецепторы

  Очень часто у белков есть гидрофобные участки, которые взаимодействуют с липидами, и гидрофильные участки, которые находятся на поверхности мембраны клетки , соприкасаясь с водным содержимым клетки. Большинство мембранных рецепторов - именно такие трансмембранные белки.

  Многие из мембранных белков-рецепторов связаны с углеводными цепями, то есть представляют собой гликопротеиды . На их свободных поверхностях находятся олигосахаридные цепи (гликозильные группы), похожие на антенны. Такие цепочки, состоящие из нескольких моносахаридных остатков, имеют самые различные формы, что объясняется разнообразием связей между моносахаридными остатками и существованием α- и β-изомеров .

  Функция “антенн” – это распознавание внешних сигналов. Распознающие участки двух соседних клеток могут обеспечивать сцепление клеток, связываясь друг с другом. Благодаря этому клетки ориентируются и создают ткани в процессе дифференцировки. Распознающие участки присутствуют и в некоторых молекулах, которые находятся в растворе, благодаря чему они избирательно поглощаются клетками, имеющими комплементарные распознающие участки (так, например, поглощаются ЛПНП с помощью рецепторов ЛПНП).

  Два основных класса мембранных рецепторов - это метаботропные рецепторы и ионотропные рецепторы.

  Ионотропные рецепторы представляют собой мембранные каналы, открываемые или закрываемые при связывании с лигандом. Возникающие при этом ионные токи вызывают изменения трансмембранной разности потенциалов и, вследствие этого, возбудимости клетки, а также меняют внутриклеточные концентрации ионов, что может вторично приводитъ к активации систем внутриклеточных посредников. Одним из наиболее полно изученных ионотропных рецепторов является н-холинорецептор.

  Структура G-белка, состоящего из трёх типов единиц (гетеротримерного) - αt/αi (голубые), β (красная) и γ (зелёная)

  Метаботропные рецепторы связаны с системами внутриклеточных посредников. Изменения их конформации при связывании с лигандом приводит к запуску каскада биохимических реакций, и, в конечном счете, изменению функционального состояния клетки. Основные типы мембранных рецепторов:

  1. Рецепторы, связанные с гетеротримерными G-белками (например, рецептор вазопрессина).
  2. Рецепторы, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью (например, рецептор инсулина или рецептор эпидермального фактора роста).

  Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец. Сайт связывания с лигандом находится на внеклеточных петлях, домен связывания с G-белком - вблизи C-конца в цитоплазме.

  Активация рецептора приводит к тому, что его α-субъединица диссоциирует от βγ-субъединичного комплекса и таким образом активируется. После этого она либо активирует, либо наоборот инактивирует фермент , продуцирующий вторичные посредники.

  Рецепторы с тирозинкиназной активностью фосфорилируют последующие внутриклеточные белки, часто тоже являющиеся протеинкиназами, и таким образом передают сигнал внутрь клетки. По структуре это - трансмембранные белки с одним мембранным доменом. Как правило, гомодимеры, субъединицы которых связаны дисульфидными мостиками .

  Внутриклеточные рецепторы

  Внутриклеточные рецепторы - как правило, факторы транскрипции (например, рецепторы глюкокортикоидов) или белки, взаимодействующие с факторами транскрипции. Большинство внутриклеточных рецепторов связываются с лигандами в цитоплазме, переходят в активное состояние, транспортируются вместе с лигандом в ядро клетки, там связываются с ДНК и либо индуцируют, либо подавляют экспрессию некоторого гена или группы генов.
  Особым механизмом действия обладает оксид азота (NO). Проникая через мембрану, этот гормон связывается с растворимой (цитозольной) гуанилатциклазой, которая одновременно является и рецептором оксида азота, и ферментом, который синтезирует вторичный посредник - цГМФ.

  Основные системы внутриклеточной передачи гормонального сигнала

  Аденилатциклазная система

  Центральной частью аденилатциклазной системы является фермент аденилатциклаза , который катализирует превращение АТФ в цАМФ . Этот фермент может либо стимулироваться G s -белком (от английского stimulating), либо подавляться G i -белком (от английского inhibiting). цАМФ после этого связывается с цАМФ-зависимой протеинкиназой, называемой так же протеинкиназа А , PKA. Это приводит к ее активации и последующему фосфорилированию белков-эффекторов, выполняющих какую-то физиологическую роль в клетке.

  Фосфолипазно-кальциевая система

  G q -белки активируют фермент фосфолипазу С, которая расщепляет PIP2 (мембранный фосфоинозитол) на две молекулы: инозитол-3-фосфат (IP3) и диацилглицерид. Каждая из этих молекул является вторичным посредником. IP3 далее связывается со своими рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума , что приводит к освобождению кальция в цитоплазму и запуску многих клеточных реакций.

  Гуанилатциклазная система

  Центральной молекулой данной системы является гуанилатциклаза, которая катализирует превращение ГТФ в цГМФ . цГМФ модулирует активность ряда ферментов и ионных каналов. Существует несколько изоформ гуанилатциклазы. Одна из них активируется оксидом азота NO, другая непосредственно связана с рецептором предсердного натриуретического фактора.

  цГМФ контролирует обмен воды и ионный транспорт в почках и кишечнике, а в сердечной мышце служит сигналом релаксации.

  Фармакология рецепторов

  Как правило, рецепторы способны связываться не только с основными эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Этот факт позволяет использовать экзогенные вещества, связывающиеся с рецепторами и меняющие их состояние, в качестве лекарств или ядов.

  Специализированная система передачи сигнальной информации существует для липофильных лигандов, проникающих через клеточ­ные мембраны. Для этих лигандов, включающих стероиды и другие полициклические соединения, обнаружены цитоплазматические, митохондриальные и ядерные рецепторы. В ряде случаев, например при связывании глюкокортикоидов, происходит изменение локали­зации рецепторов - перемещение их из цитоплазмы в ядро. В ядре активированные стероидом рецепторы стимулируют транскрипцию генов и затем биосинтез белков, которые и ответственны за реализа­цию биологической активности стероида. Такой механизм действия стероидов обусловливает наличие лаг-периода (~30 мин - несколько часов) развития фармакологического эффекта и его продолжитель­ность в течение часов или дней (время жизни белка).
  Ядерные рецепторы находятся внутри клетки и после активации связываются с регуляторными областями ДНК, модулируя экспрес­сию гена. Ядерные рецепторы предназначены для опосредования вли­яния внутриклеточных эндогенных лигандов на экспрессию генов. Некоторые агонисты, связываясь с ядерными рецепторами, стиму­лируют развитие эффекта, а другие агонисты повышают способность эндогенных лигандов активировать рецепторы (агонисты глюкокор­тикоидных рецепторов для лечения воспалений: гидрокортизон и дексаметазон; агонисты эстрогенных рецепторов для заместительной гормональной терапии у постменопаузальных женщин: эстрадиола валерат).
  Антагонисты, связываясь с ядерными рецепторами, не активи­руют их, но предотвращают транслокацию рецепторов в ядро, их связывание с ДНК и изменение экспрессии генов. При связывании антагонистов с ядерными рецепторами эндогенные лиганды не свя­зываются с рецепторами и не могут изменить экспрессию генов. Мно­гие антагонисты связываются с участком рецептора для эндогенных агонистов и стерически предотвращают связывание агониста. В ряде случаев антагонисты могут связываться с аллостерическим участком рецептора, вызывая вытеснение эндогенного агониста из активного участка рецептора.Таблица LI
  Основные фармакологически значимые типы клеточных рецепторов человека

  Типы рецепторов			Примеры рецепторов
  1тип Рецепторы, входящие состав ионных каналов	Трансмембранный рецептор состоит из субъединиц, формулирующих ионный канал, проницаемость которого регулируется лигандом, взаимодействующим с какой-либо субъединицей на поверхности клетки	Изменение проницаемости для ионов (обычно натрия или хлора) приводит к изменению мембранного потенциала	Н-холинорецептор. ЫМОА-рецептор. Каинатный рецептор. Квисквалатный рецептор. Рецептор аспартата. ГАМК-А-рецептор. Глициновый рецептор
  II тип Рецепторы, сопряженные с С-белками	Одноцепочечный полипептид, несколько раз пронизывающий цитоплазматическую мебрану. Гликозилированный N-конец находится на поверхности мембраны, а С-конец - в цитоплазме (в его состав входит сериновый остаток - мишень для фосфорилирования). С-концевая часть сопряжена с G-белком, состоящим из субъединиц а (связывают GDP, обладают GTP-азной активностью), 0 и у (в виде пары взаимодействуют с адналитциклазой или фосфолипазой)	1. Регуляция активности аденилитциклазы при участии стимулирующего СБ-белка или ингибирующего С^белка Изменение уровня цАМФ приводит к изменению активности цАМФ-зависимой протеинкиназы и последу­ющему фосфорилированию определенных внутриклеточных киназ и других белков, опосредующих клеточный ответ	Рецепторы, опосредующие активацию аделиатциклазы: 0, р 2 , 0,-адренорецепторы. Рецепторы ТТГ, АКТГ, Л Г. Рецептор паратгормона (в кости). Рецептор вазопрессина (в почках). Рецептор глюкагона (в жировой ткани). Н 2 -гистаминовый рецептор. - рецепторы дофамина. 5-НТ 1А - серотониновые рецепторы. Рецепторы, опосредующие ингибирование аденилатциклазы: а 2 -адренорецептор (в 0-клетках поджелудочной железы). М 2 -холинорецептор. 0 2 ,0 3 ,0 4 - рецепторы дофамина. Мю и Дельта - опиоидные рецепторы. 5-НТ 1В, 5НТ ш -серотониновые рецепторы, а, -адренорецептор

  
  Окончание табл, 1.1

  Типы рецепторов	Типичная морфология рецепторной молекулы	Механизм передачи сигнала от рецептора	Примеры рецепторов
  	То же	2. Регуляция активности фосфолипазы при участии (Зр-белка. В результате активации фосфолипазы С происходит гидролиз инозитолдифосфата (ИФ2) до инозитолтрифосфата (ИФЗ) и диацилглицерина (ДАГ). ИФЗ, внутриклеточный, открывая Са-специфичные каналы, регулирует уровень Са. ДАГ, катализируя высвобождение арахидоновой кислоты, стимулирует образование простагландинов и лейкотриенов, либо активирует протеинкиназу С, фосфорилирирующую ионные каналы	Мускариновые М, и М 3 - холинорецепторы; 5-НТ 1С, 5-НТ 2 - серотониновые рецепторы. Ангиотензиновый рецептор. Вазопрессиновый рецептор (печень). Рецептор тиреотропин - релизинг- гормона; Каппа-опиоидный рецептор (?)
  III тип Рецепторы с каталитической тирозин-киназной активностью	Од ноцепочеч н ые трансмембранные полипептиды. Их С-цитоплазматический конец имеет каталитическую тирозинкиназную активность	Связывание рецептора с лигандом приводит к активации тирозиновой протеинкиназы и аутофосфорилированию	Инсулиновый рецептор. Рецептор соматомедина-С (IGF-1). Рецептор фактора роста эпидермиса (EGF). Рецептор фактора роста производных тромбоцитов (PDGF). Рецептор колоний-стимулирующего фактора-1 (CSF-1). Рецепторы неизвестных гормонов/он когенов: CNeu, cRos, cKit, cMet, cTrk

  Типы рецепторов	Типичная морфология рецепторной молекулы	Механизм передачи сигнала от рецептора	Примеры рецепторов
  IV тип Внутриклеточные рецепторы стероидных, тиреоидных гормонов, ретиноидов и витамина Э	Молекула состоит из трех доменов: гормонсвязывающего (ближе к С-концу); центрального (ДНК-связывающего); Ы-терминального (домен у Ы-конца, активирует транскрипцию). Молекула рецептора в неактивном состоянии связана с ингибиторным белком, блокирующим ДНК- связывающий домен рецептора	Присоединение гормона к рецептору изменяет транскрипцию соответству­ющего гена, т.е. первичный ответу а продукты функционирования гена (белки, ферменты) опосредуют вторичный ответ гормона	Рецепторы стероидных гормонов. Рецепторы тиреоидных гормонов. Рецепторы ретиноидов. Рецептор витамина О

  
  Антагонисты минералокортикоидных рецепторов применяют для уменьшения отеков при циррозе печени и сердечной недостаточности (спиронолактон [Альдактон®]). Антагонисты эстрогенных рецепто­ров применяют для профилактики и лечения рака молочной железы (тамоксифен).
  Следует отметить, что для стероидов имеются не только внутри­клеточные, но и плазмомембранные рецепторы, которые сопряжены с системами образования вторичных посредников, регулирующих процессы фосфорилирования внутриклеточных структур, в том числе и самих цитозольных рецепторов (после этого у них появляется спо­собность проникать в ядро).
  Таким образом, во всех сигнальных механизмах происходят про­цессы обратимого фосфорилирования - как универсальный этап ре­гуляции биохимических реакций при участии рецепторов ЛВ.
  Заканчивая рассмотрение молекулярных механизмов действия ЛВ, подчеркнем, что их изучение важно как для правильного ис­пользования клиницистами существующей номенклатуры ЛВ, так и для поиска ЛВ, взаимодействующих не только с «узнающими» частями рецепторов, но и с отдельными структурами, обеспечива­ющими этапы рецепторных механизмов. К последним относятся специфические G-белки, киназы, ионные каналы, фосфатазы или ферменты, катализирующие деградацию вторичных посредни­ков.
  В соответствии с рецепторными механизмами действия ЛВ все ре­цепторы можно разделить на 4 типа (табл. 1.1).